Antecedentes: La sepsis y la artritis reumatoide (AR) son condiciones distintas pero mecánicamente relacionadas, comúnmente impulsadas por respuestas inflamatorias desreguladas. Aquí, exploramos la hipótesis contraintuitiva de que un epítopo de un anticuerpo anti-tetranectina (TN) perjudicial (mAb9) podría tener un potencial terapéutico inesperado. Métodos: Al mapear el epítopo de mAb9 a P2 (residuos 55–70), una región crucial para las funciones protectoras de TN, desarrollamos P2-1, un derivado soluble en agua como terapia dirigida. Luego empleamos modelos animales de sepsis (ligadura y punción cecal) y artritis (artritis inducida por anticuerpos contra colágeno) para evaluar los efectos terapéuticos de P2, P2-1 y un anticuerpo neutralizante de procathepsin L (pCTS-L) evaluando la supervivencia séptica, la gravedad de la artritis, la sensibilidad al dolor y la histología del tejido articular. Paralelamente, utilizamos un ensayo de resonancia plasmónica de superficie (SPR) y modelado computacional para examinar la interacción P2-1/grupo de caja de movilidad alta 1 (HMGB1). Finalmente, elucidamos el efecto de P2-1 sobre la liberación inducida por HMGB1 de pCTS-L y otras citocinas y quimiocinas usando células mononucleares periféricas humanas primarias (PBMC). Resultados: P2-1 mejoró significativamente la supervivencia y redujo la inflamación sistémica en un modelo de sepsis, y atenuó la gravedad de la artritis y la sensibilidad al dolor en un modelo de AR, incluso con administración terapéutica después del inicio de la enfermedad. Mecánicamente, P2-1 mostró unirse con alta afinidad a HMGB1 y suprimió selectivamente la sobreexpresión de ARNm de catepsina L (Ctsl) inducida por HMGB1 y la secreción de pCTS-L en células inmunes humanas, crucialmente sin perturbar otras citocinas y quimiocinas inducidas por HMGB1. Además, validamos pCTS-L como objetivo terapéutico demostrando que un anticuerpo neutralizante confería potentes efectos antiartríticos, reduciendo la inflamación articular, el dolor y el daño estructural. Conclusiones: Nuestros hallazgos introducen una estrategia revolucionaria de descubrimiento de fármacos que transforma las percepciones de acciones dañinas de anticuerpos en terapias dirigidas para el eje HMGB1-pCTS-L. Este enfoque no solo entrega P2-1 como una terapia potente sino que también establece a pCTS-L como un mediador crucial en enfermedades inflamatorias como la sepsis y la AR.

Grupo de caja de alta movilidad 1 (HMGB1);Procatepsina L;Tetranectina;sepsis;Artritis reumatoide (AR);anticuerpo;Péptido mimético;Epítopo;Células inmunitarias innatas