Antecedentes La prevalencia del desajuste circadiano, particularmente el desfase horario social (SJL), contribuye significativamente a la epidemia de trastornos metabólicos. Sin embargo, el impacto preciso de SJL en el hígado no ha sido bien esclarecido. Métodos Se evaluó la ritmo de la prolactina circulante (PRL) en sujetos con SJL y ratones bajo SJL. El mecanismo causante de SJL en el hígado graso se exploró usando un modelo de jetlag en ratones de tipo salvaje y Prl^−/−. Se utilizaron ensayos de reportero de luciferasa, desplazamiento electroforético y análisis de inmunoprecipitación de cromatina para estudiar el mecanismo transcripcional del receptor huérfano relacionado con el ácido retinoico α sobre PRL. El RNA-seq en hígado humano y de ratones, así como el análisis circadiano, se usaron para estudiar el mecanismo del PRL desincronizado asociado a SJL en el metabolismo lipídico hepático. Se comparó el efecto terapéutico de la intervención con PRL en ratones inducidos con SJL en diferentes puntos temporales. Resultados SJL aumenta el riesgo de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), mediada por la interrupción del ritmo de PRL en suero. En particular, SJL inhibe la transcripción rítmica de PRL en la hipófisis, conduciendo a niveles desincronizados de PRL en circulación. Bajo condiciones de jetlag, la ritmicidad de la vía de señalización hepática de PRL se atenuó significativamente, lo que resultó en un aumento de la lipogénesis mediante la inhibición de la expresión de cinasa activada por mitógeno/ ciclina D1 hepática. Notablemente, el tratamiento con PRL en el punto más bajo de PRL en ratones con jetlag disminuyó el contenido lipídico hepático y los marcadores de daño hepático en mayor medida en comparación con la administración convencional de PRL. Conclusiones La vía de señalización hepática de PRL reprogramada con el metabolismo lipídico desregulado concomitante fue el mecanismo causante del hígado graso bajo SJL, mediado a través del ritmo sérico de PRL alterado. La restauración del ritmo de PRL podría aliviar eficazmente el hígado graso inducido por SJL, proporcionando una nueva perspectiva para el tratamiento de MASLD.

Desfase horario social;Prolactina;Ritmo circadiano;Enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD)