Предпосылки Распространенность нарушения циркадной синхронизации, особенно социального десинхронизма (SJL), значительно способствует эпидемии метаболических расстройств. Однако точное воздействие SJL на печень до сих пор плохо изучено. Методы Ритмичность циркулирующего пролактина (PRL) оценивалась у субъектов с SJL и у мышей при SJL. Причинный механизм влияния SJL на жировую печень исследовали с использованием модели джетлага у мышей дикого типа и Prl^−/−. Для изучения транскрипционного механизма орфанного рецептора ретиноевой кислоты α в отношении PRL использовались люциферазный репортерный анализ, электрофоретическое смещение и хроматиновая иммунопреципитация. Для изучения механизма связанного с SJL дизсинхронизированного PRL в метаболизме печеночных липидов применяли RNA-seq печени человека и мышей, а также циркадный анализ. Сравнивали терапевтический эффект интервенции PRL у мышей с SJL в разные временные точки. Результаты SJL увеличивает риск метаболически связанного стеатотического заболевания печени (MASLD), опосредованного нарушением ритмичности сывороточного PRL. В частности, SJL подавляет ритмичную транскрипцию PRL в гипофизе, что приводит к дизсинхронизированным уровням PRL в циркуляции. При условиях джетлага ритмичность печеночного пути сигнальной передачи PRL значительно ослаблена, что приводит к увеличению липогенеза за счет снижения экспрессии митоген-активируемой протеин киназы/циклин D1 в печени. Примечательно, что лечение PRL в точке минимума PRL у мышей с джетлагом уменьшило содержание липидов в печени и маркеры повреждения печени в большей степени по сравнению с обычным введением PRL. Заключения Перепрограммирование печеночного сигнального пути PRL с сопутствующим нарушением гомеостаза липидного обмена является причинным механизмом жировой болезни печени при SJL, опосредованным нарушенным ритмом сывороточного PRL. Восстановление ритма PRL может эффективно облегчить жировую болезнь печени, вызванную SJL, предоставляя новое понимание лечения MASLD.

Социальный джетлаг;Пролактин;Циркадный ритм;Метаболически связанное стеатотическое заболевание печени (MASLD)