Contexte : La septicémie et la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont des conditions distinctes mais mécaniquement liées, souvent causées par des réponses inflammatoires dysrégulées. Ici, nous avons exploré l'hypothèse contre-intuitive selon laquelle un épitope d'un anticorps anti-tétranectine délétère (mAb9) pourrait avoir un potentiel thérapeutique imprévu. Méthodes : En cartographiant l'épitope de mAb9 sur P2 (résidus 55–70), une région cruciale pour les fonctions protectrices de la tétranectine, nous avons développé P2-1, un dérivé hydrosoluble comme thérapie ciblée. Nous avons ensuite utilisé des modèles animaux de septicémie (ligation et perforation du cæcum) et d'arthrite (arthrite induite par des anticorps anti-collagène) pour évaluer les effets thérapeutiques de P2, P2-1, et un anticorps neutralisant la procathepsine L (pCTS-L) en évaluant la survie septicémique, la sévérité de l'arthrite, la sensibilité à la douleur, et l'histologie des tissus articulaires. En parallèle, nous avons utilisé un essai de résonance plasmonique de surface (SPR) et une modélisation informatique pour examiner l'interaction P2-1/groupe de mobilité élevée 1 (HMGB1). Enfin, nous avons élucidé l'effet de P2-1 sur la libération induite par HMGB1 de pCTS-L et d'autres cytokines et chimiokines en utilisant des cellules mononucléées périphériques humaines primaires (PBMC). Résultats : P2-1 a significativement amélioré la survie et réduit l'inflammation systémique dans un modèle de septicémie, et atténué la sévérité de l'arthrite et la sensibilité à la douleur dans un modèle de PR, même administré après le début de la maladie. Mécaniquement, P2-1 a montré une liaison à haute affinité à HMGB1 et a supprimé sélectivement l'augmentation de l'ARNm de la cathépsine L (Ctsl) induite par HMGB1 et la sécrétion de pCTS-L des cellules immunitaires humaines, crucialement sans perturber d'autres cytokines et chimiokines induites par HMGB1. Nous avons en outre validé pCTS-L comme cible thérapeutique en démontrant qu'un anticorps neutralisant conférait des effets anti-arthritiques puissants, réduisant l'inflammation articulaire, la douleur et les dommages structuraux. Conclusions : Nos résultats introduisent une stratégie de découverte de médicaments révolutionnaire qui transforme les connaissances issues d'actions d'anticorps nuisibles en thérapies ciblées pour l'axe HMGB1-pCTS-L. Cette approche ne fournit pas seulement P2-1 comme thérapie puissante mais établit également pCTS-L comme médiateur crucial dans les maladies inflammatoires telles que la septicémie et la PR.

Groupe de mobilité élevée 1 (HMGB1);Procathepsine L;Tétranectine;septicémie;Polyarthrite rhumatoïde (PR);anticorps;Peptide mimétique;Épitope;Cellules immunitaires innées