Le sepsis, caractérisé comme une défaillance d’organe potentiellement mortelle résultant de réponses dysrégulées de l’hôte à une infection, reste un défi majeur en pratique clinique. Malgré les avancées dans la compréhension des interactions hôte-bactéries, des réponses moléculaires et des approches thérapeutiques, le taux de mortalité associé au sepsis a constamment oscillé entre 10 et 16%. Cette mortalité élevée souligne des lacunes critiques dans notre compréhension de l’étiologie du sepsis. Traditionnellement lié à des agents pathogènes bactériens et fongiques, les récentes épidémies d’infections virales aiguës, notamment le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), le virus de la grippe et le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2), ainsi que d’autres épidémies régionales, ont mis en lumière le rôle de la pathogénie virale dans le sepsis, en particulier lorsque les patients gravement malades présentent des symptômes classiques évocateurs du sepsis. Toutefois, de nombreux cas de sepsis viral sont souvent sous-diagnostiqués car les évaluations standard excluent généralement les panels viraux. De plus, ces virus activent non seulement les récepteurs conventionnels de reconnaissance des motifs (PRR) et les récepteurs de type RIG-I (RLR), mais déclenchent également des voies antivirales primaires telles que la synthase de monophosphate de guanosine cyclique adénosine (cGAS) — le stimulateur des gènes de l’interféron (STING) et les mécanismes de réponse à l’interféron. Ces activations entraînent un stress cellulaire, des perturbations métaboliques et des dommages cellulaires étendus qui aggravent les lésions tissulaires tout en conduisant à un éventail de manifestations cliniques. Cette complexité pose des défis substantiels pour la prise en charge clinique des cas affectés. Dans cette revue, nous clarifions la définition et les critères diagnostiques du sepsis viral tout en synthétisant les connaissances actuelles concernant son étiologie, son épidémiologie, sa physiopathologie, les mécanismes moléculaires impliqués ainsi que leur impact sur les lésions organiques immunomédiées. De plus, nous discutons des considérations cliniques liées aux thérapies existantes et aux interventions thérapeutiques avancées, visant à améliorer la compréhension globale du sepsis viral.