Hintergrund: Sepsis und rheumatoide Arthritis (RA) sind unterschiedliche, aber mechanistisch verbundene Erkrankungen, die häufig durch dysregulierte Entzündungsreaktionen verursacht werden. Hier untersuchten wir die kontraintuitive Hypothese, dass ein Epitop eines schädlichen Anti-Tetranectin-Antikörpers (mAb9) ein unerwartetes therapeutisches Potenzial besitzen könnte. Methoden: Durch das Kartieren des mAb9-Epitops auf P2 (Aminosäuren 55–70), einem Bereich, der für die schützenden Funktionen von Tetranectin entscheidend ist, entwickelten wir P2-1, ein wasserlösliches Derivat als gezielte Therapie. Anschließend verwendeten wir Tiermodelle für Sepsis (Zäkumligatur und -punktion) und Arthritis (durch Kollagen-Antikörper induzierte Arthritis), um die therapeutischen Effekte von P2, P2-1 und einem procathepsin L (pCTS-L)-neutralisierenden Antikörper zu bewerten, indem wir das Überleben bei Sepsis, die Arthritis-Schwere, Schmerzempfindlichkeit und Gelenkgewebehistologie untersuchten. Parallel dazu nutzten wir einen Oberflächenplasmonresonanz-(SPR)-Assay und computergestützte Modellierung, um die Interaktion zwischen P2-1 und der High Mobility Group Box 1 (HMGB1) zu untersuchen. Schließlich erläutern wir den Effekt von P2-1 auf die HMGB1-induzierte Freisetzung von pCTS-L sowie anderer Zytokine und Chemokine unter Verwendung primärer humaner peripherer mononukleärer Zellen (PBMCs). Ergebnisse: P2-1 verbesserte signifikant das Überleben und reduzierte die systemische Entzündung in einem Sepsis-Modell und verringerte die Arthritis-Schwere sowie die Schmerzempfindlichkeit in einem RA-Modell, selbst bei therapeutischer Gabe nach Krankheitsbeginn. Mechanistisch zeigte P2-1 eine hohe Affinität zu HMGB1 und unterdrückte selektiv die HMGB1-induzierte Hochregulierung der Cathepsin L (Ctsl)-mRNA und die Sekretion von pCTS-L aus menschlichen Immunzellen, ohne andere HMGB1-induzierte Zytokine und Chemokine zu stören. Wir bestätigten pCTS-L zudem als therapeutisches Ziel, indem wir zeigten, dass ein neutralisierender Antikörper starke antiarthritische Effekte hatte, die Gelenkentzündung, Schmerz und strukturelle Schäden reduzierten. Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse stellen eine paradigmatische Arzneimittelentdeckungsstrategie vor, die Erkenntnisse aus schädlicher Antikörperwirkung in zielgerichtete Therapeutika für die HMGB1-pCTS-L-Achse umwandelt. Dieser Ansatz liefert nicht nur P2-1 als potente Therapie, sondern etabliert auch pCTS-L als entscheidenden Mediator bei entzündlichen Erkrankungen wie Sepsis und RA.

High Mobility Group Box 1 (HMGB1);Procathepsin L;Tetranectin;Sepsis;rheumatoide Arthritis (RA);Antikörper;Mimetisches Peptid;Epitop;Angeborene Immunzellen