Hintergrund Die Prävalenz der zirkadianen Fehlanpassung, insbesondere des sozialen Jetlags (SJL), trägt wesentlich zur Epidemie metabolischer Störungen bei. Dennoch ist die genaue Auswirkung von SJL auf die Leber bislang wenig verstanden. Methoden Die Rhythmizität des zirkulierenden Prolaktins (PRL) wurde bei Probanden mit SJL und bei Mäusen unter SJL untersucht. Der kausale Mechanismus von SJL auf die Fettleber wurde mit einem Jetlag-Modell in Wildtyp- und Prl^−/−-Mäusen erforscht. Luciferase-Reporter-Assay, elektrophoretischer Mobilitäts-Shift-Assay und Chromatin-Immunpräzipitationsanalysen wurden verwendet, um den transkriptionellen Mechanismus des retinsäure-assoziierten Orphan-Rezeptors α auf PRL zu untersuchen. RNA-Sequenzierung der Leber von Mensch und Maus sowie zirkadiane Analysen wurden genutzt, um den Mechanismus des SJL-assoziierten desynchronisierten PRL im hepatischen Lipidstoffwechsel zu erforschen. Die therapeutische Wirkung der PRL-Intervention bei SJL-Mäusen zu verschiedenen Zeitpunkten wurde verglichen. Ergebnisse SJL erhöht das Risiko für die metabolisch assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD), vermittelt durch die Störung der Rhythmizität von Serum-PRL. Insbesondere hemmt SJL die rhythmische Transkription von PRL in der Hypophyse, was zu desynchronisierten PRL-Spiegeln im Kreislauf führt. Unter Jetlag-Bedingungen war die Rhythmizität des hepatischen PRL-Signalwegs signifikant abgeschwächt, was zu einer erhöhten Lipogenese durch Hemmung der hepatischen Mitogen-aktivierten Proteinkinase/Cyclin-D1-Expression führte. Bemerkenswerterweise verringerte die PRL-Behandlung bei PRL-Nadir in jetlag-geplagten Mäusen den hepatischen Lipidgehalt und Leberverletzungsmarker stärker als die konventionelle PRL-Verabreichung. Schlussfolgerungen Der umprogrammierte hepatische PRL-Signalweg mit begleitender dysregulierter Lipidmetabolushomöostase war der ursächliche Mechanismus der Fettleber unter SJL, vermittelt durch den gestörten Serum-PRL-Rhythmus. Die Wiederherstellung des PRL-Rhythmus konnte die durch SJL induzierte Fettleber effektiv lindern und bietet neue Einblicke in die Behandlung von MASLD.

Sozialer Jetlag;Prolaktin;Zirkadianer Rhythmus;Metabolisch assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD)