Hintergrund Das Mitglied 13B der Kinesin-Familie (KIF13B), ein wichtiges Motorprotein, übt mehrere zelluläre biologische Funktionen aus. Die Rolle von KIF13B bei der metabolisch bedingten fettlebererkrankung (MAFLD) wurde jedoch noch nicht untersucht. Ziel dieser Studie war es, die Rolle und den zugrunde liegenden Mechanismus von KIF13B bei MAFLD zu erforschen und es als potenzielles pharmakologisches Ziel vorzuschlagen. Methoden Wir bewerteten die KIF13B-Expression bei MAFLD-Patienten und Nagetiermodellen. Die Rollen von Kif13b im Lipidstoffwechsel und in MAFLD wurden unter Verwendung von Ganzkörper-Kif13b-Knockout-Mäusen, hepatocytspezifisch Kif13b-defizienten Mäusen und Hamstern, die verschiedenen Diäten ausgesetzt waren, untersucht. Die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die Kif13b die hepatische Lipidhomöostase und das Fortschreiten von MAFLD reguliert, wurden in vitro erforscht. Schließlich wurde die Auswirkung von Kif13b auf die atherosklerotische Entwicklung im Kontext von MAFLD untersucht. Ergebnisse Die KIF13B-Expression war bei Patienten und Mausmodellen mit MAFLD vermindert. Nagetiere mit globalem oder leberspezifischem Knockout des Kif13b-Gens zeigen eine spontane hepatische Steatose, die durch verschiedene Überernährungsdiäten weiter verschärft wird. Die Überexpression von humanem KIF13B durch Lentivirus verhinderte effektiv die metabolisch bedingte Steatohepatitis (MASH) bei mit einer methionin-cholin-defizienten Diät (MCD) gefütterten Mäusen. Darüber hinaus beschleunigt Kif13b-Mangel die Atherosklerose im Kontext von MAFLD. Mechanistisch erhöht die Depletion von Kif13b die hepatische Lipidsynthese und beeinträchtigt die mitochondriale oxidative Phosphorylierung. Weitere Screening-Ergebnisse zeigen, dass Kif13b mit der AMP-aktivierten katalytischen Untereinheit Alpha 1 (AMPKα1) interagiert, um die Phosphorylierung von AMPKα1 zu regulieren, die mitochondriale Homöostase steuert und das sterolregulatorische Element bindende Protein 1 (Srebp1)-vermittelte de novo Lipogenese in der Leber unterdrückt. Fazit Diese Arbeit stellt eine ursächliche Beziehung zwischen KIF13B-Mangel und MAFLD her und betont KIF13B als potenzielles therapeutisches Ziel zur Behandlung von MAFLD.

Mitglied der Kinesin-Familie 13B;AMP-aktivierte katalytische Untereinheit Alpha 1;Mitochondriale Homöostase;Lipidstoffwechsel;Metabolisch bedingte Fettlebererkrankung