Sepsis, definiert als lebensbedrohliche Organdysfunktion infolge dysregulierter Wirtsantworten auf Infektionen, bleibt eine erhebliche Herausforderung in der klinischen Praxis. Trotz Fortschritten im Verständnis der Wirts-Bakterien-Interaktionen, molekularer Reaktionen und therapeutischer Ansätze liegt die mit Sepsis verbundene Mortalitätsrate konstant zwischen 10 und 16%. Diese erhöhte Mortalität unterstreicht kritische Lücken in unserem Verständnis der Ätiologie von Sepsis. Traditionell mit bakteriellen und Pilzpathogenen in Verbindung gebracht, haben jüngste Ausbrüche akuter Virusinfektionen, einschließlich des Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV), Grippevirus und des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), sowie andere regionale Epidemien die Rolle der viralen Pathogenese bei Sepsis hervorgehoben, insbesondere wenn kritisch kranke Patienten klassische Symptome zeigen, die auf Sepsis hinweisen. Viele Fälle von virusinduziertem Sepsis werden jedoch häufig unterdiagnostiziert, da Standarduntersuchungen normalerweise Virus-Panels ausschließen. Darüber hinaus aktivieren diese Viren nicht nur konventionelle Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) und retinsäureinduzierte Gen-I (RIG-I)-ähnliche Rezeptoren (RLRs), sondern initiieren auch primäre antivirale Signalwege wie zyklische Guanosinmonophosphat Adenosinmonophosphat (cGAS)-Stimulator von Interferon-Genen (STING)-Signale und Interferonreaktionsmechanismen. Solche Aktivierungen führen zu zellulärem Stress, metabolischen Störungen und umfangreichen Zellschäden, die Gewebeschäden verschlimmern und ein Spektrum klinischer Manifestationen verursachen. Diese Komplexität stellt erhebliche Herausforderungen für das klinische Management der betroffenen Fälle dar. In diesem Review erläutern wir die Definition und Diagnosekriterien der viralen Sepsis und fassen das aktuelle Wissen zu deren Ätiologie, Epidemiologie und Pathophysiologie, den darin involvierten molekularen Mechanismen und deren Auswirkungen auf immunvermittelte Organschäden zusammen. Zudem diskutieren wir klinische Überlegungen zu bestehenden Therapien und fortschrittlichen Behandlungsinterventionen mit dem Ziel, das umfassende Verständnis der viralen Sepsis zu verbessern.