خلفية: تعفن الدم والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هما حالتان مختلفتان ولكنهما مرتبطتان ميكانيكيًا غالبًا بسبب استجابات التهابية غير منظمة. هنا، استكشفنا الفرضية غير البديهية التي تفيد بأن موقع إبيتوبي من جسم مضاد ضار مضاد للتترانكتين (mAb9) قد يحمل إمكانات علاجية غير متوقعة. الطرق: من خلال تعيين موقع الإبيتوبي لـ mAb9 إلى P2 (البقايا 55-70)، وهي منطقة حاسمة لوظائف التترانكتين الوقائية، طورنا P2-1، وهو مشتق قابل للذوبان في الماء كعلاج مستهدف. ثم استخدمنا نماذج حيوانية لتعفن الدم (ربط والاختراق الأعوري) والتهاب المفاصل (التهاب المفاصل الناتج عن أجسام مضادة للكولاجين) لتقييم التأثيرات العلاجية لـ P2 وP2-1 وجسم مضاد محايد للبروكاتيبسين L (pCTS-L) من خلال تقييم البقاء في تعفن الدم، وشدة التهاب المفاصل، وحساسية الألم، ونسيج المفصل. بالتوازي، استخدمنا اختبار الرنين السطحي بلوغ الأيروسول (SPR) والنمذجة الحاسوبية لفحص تفاعل P2-1 مع الصندوق النووي عالي التنقل 1 (HMGB1). وأخيرًا، وضحنا تأثير P2-1 على إفراز pCTS-L والسيتوكينات والكيموكينات الأخرى التي يحفزها HMGB1 باستخدام خلايا أحادية النواة دموية بشرية أولية (PBMC). النتائج: حسن P2-1 البقاء بشكل ملحوظ وقلل الالتهاب النظامي في نموذج تعفن الدم، وخفف من شدة التهاب المفاصل وحساسية الألم في نموذج RA، حتى بعد إعطاء العلاج بعد بداية المرض. من الناحية الميكانيكية، أظهر P2-1 ارتباطًا عاليًا بـ HMGB1 وكبتًا انتقائيًا لرفع التعبير عن قطبية كاتيبسين L (Ctsl) mRNA وإفراز pCTS-L من خلايا المناعة البشرية، بدون التأثير على السيتوكينات والكيموكينات الأخرى التي يحفزها HMGB1. أكدنا أيضًا pCTS-L كهدف علاجي من خلال إظهار أن جسمًا مضادًا محايدًا يمنح تأثيرات مضادة للالتهاب قويًا، يقلل من التهاب المفاصل، الألم، والتلف البنيوي. الخلاصة: تقدم نتائجنا استراتيجية اكتشاف دوائي تغير النموذج، تحول الأفكار من الضرر الناتج عن الأجسام المضادة إلى علاجات مستهدفة لمحور HMGB1-pCTS-L. لا تقدم هذه المقاربة P2-1 كعلاج فعال فقط، بل تثبت أيضًا أن pCTS-L هو وسيط حاسم في الأمراض الالتهابية مثل تعفن الدم وRA.

الصندوق النووي عالي التنقل 1 (HMGB1);بروكاتيبسين L;تترانكتين;تعفن الدم;التهاب المفاصل الروماتويدي (RA);جسم مضاد;ببتيد ميميتيكي;إبيتوپ;خلايا المناعة الفطرية